被稱爲“抗癌鬥士”的CAR T細胞近年來證明了自己的威力。3種(zhǒng)使用T細胞治療淋巴瘤或白血病的療法已獲得美國(guó)食品藥品監督管理局（FDA）的批準。而且，目前已有數百項試驗將(jiāng)其用于治療其他惡性腫瘤，包括實體腫瘤。但這(zhè)些細胞可能(néng)很快就(jiù)會(huì)有同伴了。研究人員已經(jīng)爲其他免疫“衛士”——自然殺傷細胞和巨噬細胞——配備了同樣類型的癌症歸巢受體，而且自然殺傷細胞已經(jīng)在臨床試驗中首次亮相。
　　自然殺傷細胞攻擊腫瘤細胞。圖片來源：EYE OF SCIENCE
　　CAR T細胞的名字來自嵌合抗原受體（CAR），能(néng)幫助免疫細胞靶向(xiàng)癌細胞。CAR自然殺傷（CAR NK）細胞更安全、生産速度更快、成(chéng)本更低，而且它們可能(néng)在T細胞衰退的情況下起(qǐ)作用。CAR巨噬細胞也有潛在優勢，一家公司計劃明年對(duì)這(zhè)些細胞進(jìn)行首次臨床試驗。
　　雖然它們不太可能(néng)取代CAR T細胞，但這(zhè)些癌症治療替代物“可能(néng)是細胞療法的一個補充”，美國(guó)休斯敦得克薩斯大學(xué)MD安德森癌症中心血液學(xué)家和腫瘤學(xué)家Katy Rezvani說(shuō)。她領導了CAR NK細胞在美國(guó)的首次試驗，該試驗于2017年開(kāi)始。
　　制造CAR T細胞需要移除患者自身的T細胞，并通過(guò)基因改造以攻擊攜帶特定免疫刺激分子或抗原的癌細胞。這(zhè)些細胞在臨床試驗中取得了令人印象深刻的結果——在一項研究中，它們緩解了83%的兒童急性淋巴細胞白血病患者病情。但是一些已經(jīng)接受了化療或放療的病人可能(néng)已沒(méi)有足夠的T細胞供應。而這(zhè)些強大的免疫戰士可能(néng)會(huì)觸發(fā)免疫系統分子（細胞因子）出現緻命的泛濫，轉而攻擊普通的體細胞。
　　賓夕法尼亞大學(xué)血液學(xué)家和腫瘤學(xué)家Saar Gill說(shuō)，CAR T細胞最大的缺點可能(néng)是它們不能(néng)很好(hǎo)地對(duì)抗實體腫瘤。腫瘤會(huì)排斥試圖進(jìn)入的T細胞，并抑制免疫細胞進(jìn)入和抑制CAR T細胞靶向(xiàng)抗原的産生。研究人員正在嘗試幾種(zhǒng)方法提高CAR T細胞對(duì)抗實體腫瘤的能(néng)力。但科學(xué)家說(shuō)，NK細胞是一個誘人的選擇。
　　“自然殺傷細胞是我們對(duì)抗癌細胞的第一道(dào)防線。”Rezvani說(shuō)。它們掃描體内的其他細胞，摧毀任何被感染或其他異常的細胞，包括腫瘤細胞。明尼蘇達大學(xué)轉化免疫學(xué)家Jeffrey Miller指出，20多年來，研究人員一直在試圖利用NK細胞的抗癌活性。而通過(guò)增加CAR升級它們似乎能(néng)增強其效力。
　　例如，今年早些時(shí)候，加利福尼亞大學(xué)聖地亞哥分校幹細胞生物學(xué)家Dan Kaufman和同事(shì)報告說(shuō)，在小鼠中，CAR NK細胞對(duì)卵巢腫瘤的抵抗能(néng)力與CAR T細胞相當，并且明顯優于未改變的NK細胞。小鼠試驗也表明，使用CAR NK細胞可能(néng)不會(huì)出現CAR T細胞的某些副作用，如細胞因子釋放過(guò)多和神經(jīng)損傷。
　　CAR NK細胞也可能(néng)不那麼(me)容易受到腫瘤的攻擊。因爲NK細胞依賴其他受體識别腫瘤細胞，而不僅僅是CAR細胞，即使腫瘤的抗原發(fā)生改變，它們也能(néng)檢測到。此外，Kaufman還(hái)指出，給患者注射多劑量的CAR NK細胞并將(jiāng)其用于腫瘤治療是可行的，而CAR T細胞的成(chéng)本則將(jiāng)患者限制在單一劑量内。
　　CAR NK細胞的首批試驗于2016年在中國(guó)進(jìn)行，對(duì)象是患有多種(zhǒng)癌症的患者，初步結果表明，這(zhè)些細胞是安全的。今年在歐洲進(jìn)行的一項試驗對(duì)腦癌膠質母細胞瘤患者進(jìn)行了CAR NK細胞治療測試。在即將(jiāng)進(jìn)行的MD安德森臨床試驗中，B細胞淋巴瘤患者將(jiāng)在CAR NK細胞形成(chéng)之前接受幹細胞移植和化療，研究人員希望這(zhè)可以清除殘留的癌細胞。
　　“我認爲CAR NK細胞的未來是光明的，但我們正處于起(qǐ)步階段。”霍桑紐約醫學(xué)院血液學(xué)家Mitchell Cairo說(shuō)。另一個阻礙T細胞使用的是來源問題：來自患者以外的人的T細胞可能(néng)會(huì)引發(fā)緻命的免疫并發(fā)症，即移植物抗宿主病，移植細胞可能(néng)攻擊受者自身組織。
　　但是來自供體的NK細胞似乎不會(huì)引起(qǐ)這(zhè)種(zhǒng)反應。雖然從獻血者的血液中篩選出NK細胞是可能(néng)的，但這(zhè)種(zhǒng)方法很昂貴，可能(néng)會(huì)對(duì)獻血者造成(chéng)傷害。MD 安德森的兩(liǎng)項試驗都(dōu)依賴于從臍帶血中分離出來的NK細胞，然後(hòu)植入CAR。研究者表示，捐贈的臍帶血是豐富的，大量NK細胞可以從中生長(cháng)。
　　相比之下，還(hái)有試驗通過(guò)從淋巴瘤患者身上提取細胞系中産生了足夠的NK細胞。德國(guó)德累斯頓技術大學(xué)免疫學(xué)家Torsten Tonn說(shuō)，盡管它們起(qǐ)源于癌症，但似乎是安全的。Kaufman團隊還(hái)在探索NK細胞的另一種(zhǒng)可能(néng)來源：誘導多能(néng)幹細胞。
　　所有這(zhè)些方法都(dōu)可能(néng)使CAR NK細胞無需再從癌症患者自身的細胞中提取和修改。Miller指出，病人的免疫系統可能(néng)最終會(huì)排斥任何外來的NK細胞。但在此之前，Rezvani和其他研究人員認爲，捐贈者的NK細胞將(jiāng)有時(shí)間對(duì)抗癌細胞，但問題是它們能(néng)否堅持足夠長(cháng)的時(shí)間使病人受益。
　　與NK細胞一樣，巨噬細胞可以摧毀癌細胞。但問題是，腫瘤内的大多數巨噬細胞都(dōu)是“叛徒”，例如這(zhè)些巨噬細胞可以通過(guò)壓制免疫攻擊來幫助腫瘤。“腫瘤能(néng)讓巨噬細胞支持生長(cháng)，并把它們變成(chéng)自己的爪牙。”Gill說(shuō)。但是他和研究生Michael Klichinsky發(fā)現，用CAR裝備巨噬細胞可以防止它們轉換方向(xiàng)。