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中國(guó)80後(hòu)科學(xué)家造出“豬2.0”,一年内進(jìn)攻豬器官

發(fā)布時(shí)間:2018-11-07浏覽次數:文章來源:艾科賽斯生物科技

  2017 年 8 月,哈佛大學(xué)遺傳學(xué)大牛 George Church 博士和楊璐菡團隊在《科學(xué)》雜志發(fā)表重磅成(chéng)果,運用 CRISPR 基因編輯技術,他們培育出世界上首批對(duì)器官移植無“毒”的活豬,這(zhè)一革命性成(chéng)果,成(chéng)功解決了用于人體移植的豬器官含有内源性逆轉錄病毒問題。

  一年之後(hòu),楊璐菡博士團隊再次取得重大突破:由楊璐菡作爲聯合發(fā)起(qǐ)人和 CEO 的杭州啓函生物科技有限公司(啓函生物)培育的以解決器官移植免疫排斥的“豬 2.0”(Pig 2.0)已經(jīng)成(chéng)功誕生。


  這(zhè)一最新進(jìn)展,由啓函生物在 2018 年 10 月 22 日于杭州舉行的 George Church 博士轉化生物技術和投資研讨會(huì)上首次對(duì)外宣布。啓函生物在動物器官移植領域取得的成(chéng)果,無疑成(chéng)爲所有與會(huì)者的關注焦點。

  器官移植供體短缺是全世界共同面(miàn)臨的問題,其中一個被看好(hǎo)的器官來源就(jiù)是豬。在此之前,楊璐菡和她的團隊已經(jīng)使用CRISPR技術使豬基因組内 PERV(豬内源性逆轉錄病毒)基因失活,這(zhè)在當時(shí)被認爲是通過(guò)CRISPR 實現精确、廣泛遺傳改變最成(chéng)功的例子。

  “豬 1.0”的誕生爲人們帶了希望:這(zhè)一技術最終可讓豬器官适合于人體。而現在“豬 2.0”,正是爲了解決豬器官移植的第二道(dào)大關卡——器官移植免疫排斥。


 
  不僅有豬 2.0,還(hái)有豬 3.0
 
  DT 君就(jiù)最新的“豬 2.0”的誕生,專門采訪了啓函生物技術開(kāi)發(fā)總監高楊濱博士(Yangbin Gao)。
 
  高博士表示,豬 1.0 成(chéng)功解決了豬内源性逆轉錄病毒基因問題,而豬 2.0 主要希望解決的是器官移植免疫排斥的問題。

  高博士對(duì)此說(shuō)道(dào):“我們相信免疫排斥問題的解決是一個分步的從量變到質變的過(guò)程,因此很難定義‘解決’的概念。我們預期的是,第一步豬的器官組織和細胞能(néng)夠在人體中存活并發(fā)揮正常功能(néng);第二步是將(jiāng)免疫排斥進(jìn)一步減小,甚至可以達到不同人之間器官移植的水平;第三步,也是我們最終希望基因編輯能(néng)夠最終達到的目标,即將(jiāng)免疫排斥完全消除,達到自體器官移植的免疫排斥水平。我們目前正在努力實現第一個目标。”


 
  爲了能(néng)使豬 2.0 的器官與人體免疫兼容,研究人員使用了包含 CRISPR 技術在内的最新的基因工程技術。

  并且據高博士對(duì) DT 君透露,研究人員對(duì)抗體反應、補體反應、凝血反應和細胞免疫反應相關的基因進(jìn)行了一系列的插入、删除和修改,以抑制抗體反應、補體反應和細胞免疫反應,同時(shí)控制凝血反應。

  有關啓函生物團隊培育的豬 2.0,接下來會(huì)有相關文章發(fā)出來。高博士說(shuō)道(dào):“而且我們希望是一系列的文章,當然還(hái)需要看項目具體進(jìn)行的情況。”

  高博士同時(shí)表示,接下來他們將(jiāng)會(huì)在同一個器官供體上同時(shí)解決内源性逆轉錄病毒和免疫排斥的問題。

  “目前我們正在努力將(jiāng)豬 1.0 和豬 2.0 的基因修改結合起(qǐ)來,産生豬 3.0。同時(shí)我們也在積極地推進(jìn)臨床前的大動物試驗。我們也將(jiāng)在臨床前試驗證明器官的安全性和有效性之後(hòu),開(kāi)始設計進(jìn)行臨床試驗。”

  突破異種(zhǒng)器官移植的兩(liǎng)大世界難題

  從上世紀 90 年代,異種(zhǒng)器官移植的概念就(jiù)被廣泛提及,當時(shí)已經(jīng)有研究人員將(jiāng)豬器官移植到人體的嘗試,但是 20 多年過(guò)去了,異種(zhǒng)器官移植仍然是一個尚未解決的世界性難題。之所以如此,是因爲異種(zhǒng)器官移植面(miàn)臨著(zhe)兩(liǎng)大根本性障礙一直以來未能(néng)解決。

  其中之一就(jiù)是動物基因組中含有可能(néng)有害的基因,比如上文提到的豬基因組中含有 PERV 基因,顯然在移植動物器官時(shí)不能(néng)將(jiāng)這(zhè)種(zhǒng)潛在的危險帶入人體,而如果用傳統基因編輯手段將(jiāng)有“毒”基因剔除,過(guò)程非常緩慢且精度難以保證。

  幸運的是,“基因魔剪” CRISPR 技術的出現,使得對(duì)豬細胞全基因組進(jìn)行高效、精準編輯成(chéng)爲可能(néng)。


  2014 年,George Church 和楊璐菡共同創立了專注于器官移植的 eGenesis 公司。2017 年,他們使用 CRISPR 技術使使豬胚胎中 PERV 基因拷貝全部失活,并順利誕生 37 隻體内無 PERV 病毒且發(fā)育正常的小豬。這(zhè)批豬 1.0 的誕生,使得異種(zhǒng)器官移植朝著(zhe)成(chéng)爲現實邁出了充滿希望的重大一步。


  但除了動物體内内源性逆轉錄病毒的影響,異種(zhǒng)器官移植在臨床應用上還(hái)有面(miàn)臨著(zhe)第二個關鍵障礙,即免疫排斥。

  人體内存在的那套高級、複雜的免疫系統,是防衛病原體入侵最有效的武器。當有外來病原微生物或異物時(shí),免疫器官、免疫細胞、免疫活性物質輪番上陣“誓死”阻擋并清除“異己”的這(zhè)種(zhǒng)重要存在,卻成(chéng)爲影響器官移植存活率的最主要問題之一。

  當然,免疫排斥反應不僅僅是動物器官移植才會(huì)面(miàn)臨的障礙,就(jiù)算是人類捐獻者的器官和人造材料,也會(huì)面(miàn)臨免疫排斥反應難題。

  開(kāi)發(fā)和使用免疫抑制藥物,可以說(shuō)是一種(zhǒng)沒(méi)有辦法的辦法,因爲抑制了人體正常的免疫功能(néng),也就(jiù)將(jiāng)人體暴露在了更多健康威脅之中。但是即便是使用最好(hǎo)的免疫抑制藥物,目前的器官移植存活率和存活時(shí)間也十分不樂觀。

  啓函生物這(zhè)次所培育的豬 2.0,就(jiù)是利用基因編輯技術對(duì)豬相關基因進(jìn)行編輯,使其能(néng)夠與人體免疫兼容,由此有望從根本上解決異種(zhǒng)器官移植免疫排斥問題。

  爲什麼(me)要用動物(尤其是豬)的器官?

  雖然我們常常聽到器官捐獻的感人新聞,雖然中國(guó)自願捐獻器官數量已經(jīng)六年增長(cháng) 120 倍,達到每年 4000 多例,且成(chéng)爲世界第二器官捐獻大國(guó),但是在中國(guó)目前每年有多達 150 萬的患者需要器官移植,有 3 萬多登記患者仍在等待器官移植,更有無數患者在等待中已經(jīng)逝去。如果放到全球來看,器官短缺的數量則更加驚人。

  爲從根本上解決器官短缺的問題,科學(xué)家們也是想盡辦法。首先可以确定的是,僅僅依賴一些人自願的器官捐獻,是根本難以滿足需求的。

  于是科學(xué)家們想到了兩(liǎng)種(zhǒng)思路,一種(zhǒng)是人造器官,這(zhè)也是目前火熱的再生醫學(xué)重點研究方向(xiàng);另一種(zhǒng)就(jiù)是異種(zhǒng)器官移植,移植與人體器官形态、功能(néng)類似的動物器官,以替代性地解決器官問題。


  雖然幹細胞與再生醫學(xué)是近年來方興未艾的生物醫學(xué)新領域,且在某些疾病治療上産生了重大的臨床應用價值,但是想要實現人造器官,比如心、肝兒、腎,隻能(néng)說(shuō)還(hái)相當遙遠。

  至于有多遙遠,國(guó)際移植協會(huì)前主席、美國(guó)威斯特米德研究所移植與腎髒研究中心主任 Philip O'Connell 博士說(shuō)了一句有趣的評價:“我們距離複雜的器官人造或組織再生還(hái)很遙遠,這(zhè)目前甚至不是一個科學(xué)問題,而是一個科幻問題。”

  所以,在難以完全依靠人類器官捐獻,也等不及科幻般人造器官來臨的當下,科學(xué)家們將(jiāng)目光放在了異種(zhǒng)器官移植上。另外由于豬的心髒、肝髒、腎髒等器官大小、功能(néng)與人類器官十分類似,且便于獲得,因此就(jiù)成(chéng)爲了最合适且最有希望的最選擇。

  科學(xué)之外的倫理道(dào)德問題

  我們相信,随著(zhe)基因編輯技術的發(fā)展和成(chéng)熟,楊璐菡團隊的豬 3.0、豬 4.0 將(jiāng)在不久誕生,取之不盡的、安全的、不會(huì)發(fā)生免疫排斥的供體器官也終將(jiāng)到來。

  但是在那一天到來之前,除了有“毒”基因和免疫排斥,還(hái)有許多問題需要勇敢面(miàn)對(duì)和解決,比如患者不良預後(hòu)、動物器官在人體内的壽命等。而在科學(xué)和技術之外,一個棘手的倫理道(dào)德問題也随即出現。

  在 10 月 21 日舉辦的“中國(guó)-杭州基因工程和再生醫學(xué)國(guó)際高峰論壇”,以及 10 月 22 日 George Church 博士率領他的生物科技創新團隊舉行的“轉化生物技術和投資研讨會(huì)”上, 包括全球生物科技泰鬥、美國(guó)工程院和科學(xué)院兩(liǎng)院院士 George Church,中國(guó)科學(xué)院院士、西湖大學(xué)校長(cháng)施一公,美國(guó)麻省總醫院臨床手術移植中心主任 James Markmann 博士,國(guó)際移植協會(huì)前主席 Philip O'Connell 博士在内的相關專家學(xué)者,對(duì)基因編輯、轉基因動物研究、臨床器官移植、組織及幹細胞移植等内容作了彙報,并著(zhe)重對(duì)異種(zhǒng)器官移植的發(fā)展曆史、現狀難題、楊璐菡團隊的突破性成(chéng)果以及未來前景發(fā)表了各自的觀點。

  在倫理問題的讨論上,則有兩(liǎng)個方面(miàn)值得我們關注,一個是實驗動物的福利。從 19 世紀末開(kāi)始,随著(zhe)動物越來越多地用于生物醫學(xué)研究的實驗中,實驗動物的福利就(jiù)成(chéng)了公衆關注的焦點。如今很多國(guó)家都(dōu)頒布了相關的法律和條款,以規範和保障實驗動物的福利。

  在中國(guó)對(duì)于動物實驗也有非常嚴格的規定,事(shì)實上任何機構需要做動物實驗的話都(dōu)需要取得相關許可,每個相關機構也都(dōu)有善待動物委員會(huì)。雖然與西方相比,我們的實驗動物福利在某些地方仍有差距,但随著(zhe)使用動物的實驗越來越多,相關制度規範也越來越嚴格。


  至于對(duì)啓函生物研究實驗中豬豬們相關福利的擔心,與會(huì)專家則表示,這(zhè)一點并不用太擔心,因爲啓函進(jìn)行的是國(guó)際性的研究,他們的成(chéng)果想要取得國(guó)際認可,就(jiù)要遵守相關标準,就(jiù)必須善待動物。楊璐菡博士在接受提問時(shí)也說(shuō):“我們認爲,在面(miàn)對(duì)選擇時(shí),人的生命是最高準則。”


  但其實,如果像啓函生物所希望的那樣,用動物建立一個不需要等待器官移植的新世界,真正的困難在于大衆能(néng)否接受,甚至是否會(huì)反對(duì)。尤其是當科學(xué)家們在基于“科學(xué)”選擇了“豬”這(zhè)種(zhǒng)動物的時(shí)候,可能(néng)沒(méi)有過(guò)多考慮當“豬器官”規模化時(shí),所要面(miàn)臨的宗教信仰和社會(huì)倫理問題。

  或許這(zhè)個挑戰,會(huì)在一切技術成(chéng)熟之後(hòu)迎刃而解,也或許更加棘手。但毋容置疑的是,異種(zhǒng)器官移植對(duì)于人類來說(shuō)有著(zhe)極其重要的意義,且有著(zhe)極其光明的前景。

  中國(guó) 80 後(hòu)科學(xué)家的“器官移植夢”

  近幾年,楊璐菡和她的團隊被不少人認爲是全球生物醫療技術領域冉冉升起(qǐ)的一顆新星。

  楊璐菡本人 2008 年本科畢業于北京大學(xué),後(hòu)赴美國(guó)哈佛大學(xué)師從師從 George Church 教授。2014 年,她被福布斯雜志評爲 30 歲以下 30 個科學(xué)醫療領域領軍人物;2017 年達沃斯世界經(jīng)濟論壇被評爲全球青年領袖;同年被美國(guó)《彭博商業周刊》評爲全球最有影響 50 位人物;2018 年被《紐約時(shí)報》評爲當代高瞻遠矚的 30 位人物。


  早在攻讀博士學(xué)位的過(guò)程中,楊璐菡就(jiù)意識到器官移植對(duì)全人類的重要性。這(zhè)位 80 後(hòu)姑娘曾表示:“我們希望我的公司能(néng)創造出患者不需等待就(jiù)可進(jìn)行器官移植的新世界。”2014 年,楊璐菡和她在哈佛的博士生導師、美國(guó)科學(xué)院及工程院雙料院士 George Church 共同創立了一家叫(jiào) eGenesis 的生物技術公司,緻力于推動異種(zhǒng)器官移植臨床應用。

  2017 年,楊璐菡與 George Church 在杭州共同創立啓函生物,楊璐菡并擔任啓函生物首席執行官。啓函生物與美國(guó) eGenesis 公司爲姊妹公司,希望建立新型的中美同步研發(fā),互通有無的創業創新模式,緻力于使用世界最先進(jìn)的基因編輯技術來獲取可用于人體移植的安全有效的異種(zhǒng)細胞、組織和器官,解決中國(guó)和世界器官移植供體嚴重短缺的問題。

  2018 年 7 月 23 日,啓函生物宣布已獲得由紅杉、ArchVenture領投的780萬美元A輪融資,用于建立世界水準的基因修改平台,以推動異種(zhǒng)器官移植的研發(fā)。目前,啓函生物已建成(chéng)全新的國(guó)際一流水準的研發(fā)中心,并組建了一支在基因編輯和異種(zhǒng)器官移植領域富有豐厚經(jīng)驗的領軍團隊。