前面(miàn)我們介紹了實驗小鼠的早期演化史（實驗小鼠演化史（上）、實驗小鼠演化史（下）），由于毛色肉眼可見，因此在早期近交系小鼠培育中發(fā)揮了關鍵的作用，如第一個被培育成(chéng)功的近交系小鼠DBA就(jiù)是根據三個隐性純合毛色位點選育而成(chéng)的。其後(hòu)培育的C3H和C57系列小鼠也都(dōu)具有不同的毛色。當下我們也習慣于以毛色來區分不同小鼠，如常用的白化小鼠Balb/c、 FVB和 ICR，純黑色的C57/BL6和鼠灰色（也稱野生色）的CBA等。

　　不同品系小鼠的毛色是如何形成(chéng)的呢？這(zhè)還(hái)要從毛囊的結構和毛發(fā)的生長(cháng)說(shuō)起(qǐ)。

 

毛囊結構示意圖
 

　　毛發(fā)位于毛囊中，毛囊是皮膚的一部分，深植于皮膚的表皮和真皮中，其最下部的毛球是毛發(fā)生長(cháng)的起(qǐ)始部位，黑色素細胞分布于其中，負責合成(chéng)各種(zhǒng)色素顆粒。毛囊通過(guò)周期性發(fā)生來完成(chéng)毛發(fā)的生長(cháng)和脫落。在毛發(fā)生長(cháng)的全程或不同時(shí)期，黑色素細胞分泌的色素顆粒就(jiù)如同油漆一樣給毛發(fā)著(zhe)以不同顔色，因此，毛發(fā)的顔色取決于黑色素細胞合成(chéng)何種(zhǒng)色素顆粒及以何種(zhǒng)方式完成(chéng)對(duì)毛發(fā)的著(zhe)色過(guò)程。
 

 

 

真黑色素和褐黑色素的生物合成(chéng)
 

　　黑色素細胞合成(chéng)的色素顆粒分爲兩(liǎng)大類，由兩(liǎng)條不同的生産線來完成(chéng)。一條合成(chéng)真黑色素（Eumelanin），其色素顆粒的顔色從黑色到棕色分布；另一條合成(chéng)褐黑色素（Pheomelanin）,其色素顆粒顔色從黃色到紅色分布。兩(liǎng)條生産線的起(qǐ)始合成(chéng)底物都(dōu)是酪氨酸（Tyrosine），在酪氨酸激酶（TYR）的作用下轉變成(chéng)爲多巴醌（DQ）---黑色素合成(chéng)的中間體。
 

　　Balb/c 小鼠，圖片來自Jax實驗室網站
 

　　如果酪氨酸激酶突變并喪失了生物活性，則色素顆粒無法合成(chéng)，就(jiù)形成(chéng)白化小鼠。常以大寫字母C或Tyr來表示有活性的酪氨酸激酶，小寫字母c或Tyrc表示無活性的酪氨酸激酶。C對(duì)c爲顯性，根據孟德爾遺傳，所有白化小鼠如Balb/c，FVB和ICR等該位點的兩(liǎng)個等位基因均爲無活性的酪氨酸激酶，簡寫爲c/c。
 

 

　　C57BL（BLACK）、 C57BR（BROWN）
 

　　在酪氨酸激酶有活性的前提下，真黑色素生産線上的色素顆粒成(chéng)分又受酪氨酸相關蛋白（Tyrp1）基因調節。Tyrp1有活性時(shí)，催化真黑色素生産線生産更多偏黑色的色素顆粒，攜帶該基因的小鼠毛發(fā)將(jiāng)被著(zhe)以黑色，如C57BL小鼠（C57BL/6小鼠的祖系）。如Tyrp1基因活性丢失，則真黑色素生産線將(jiāng)以合成(chéng)棕色色素顆粒爲主，攜帶該基因的小鼠毛色將(jiāng)表現爲棕色，如C57BR小鼠。常以大寫字母B或Tyrp1代表該基因有活性，小寫字母b或Tyrp1b代表該基因活性丢失，B對(duì)b爲顯性。
 

 

 

　　另外，與黑色素細胞相鄰細胞表面(miàn)還(hái)會(huì)表達一種(zhǒng)調控蛋白aMSH，并通過(guò)與黑色素細胞上的受體MC1R結合發(fā)揮其生物學(xué)作用。當aMSH與MC1R結合後(hòu)，黑色素細胞將(jiāng)啓動真黑色素這(zhè)條生産線，生産黑色（或棕色）色素顆粒；當aMSH與MC1R解離後(hòu)，黑色素細胞則會(huì)切換到褐黑色素這(zhè)條生産線上，生産紅色（或黃色）色素顆粒。
 

 

　　另有一個拮抗蛋白ASP（Agouti Signaling Protein），其主要生物學(xué)作用是抑制aMSH與MC1R結合。因此ASP表達後(hòu)，黑色素細胞會(huì)選擇合成(chéng)更多的褐黑色素。有意思的是ASP受毛囊發(fā)生周期調控，表現爲在毛囊發(fā)生的不同周期中或表達或關閉，其結果是讓毛發(fā)被漆成(chéng)一種(zhǒng)真黑色素與褐黑色素相間的斑駁色。這(zhè)種(zhǒng)斑駁色也是野生小鼠毛色（Agouti），該位點基因習慣上以大寫字母A表示，如129S1小鼠、CBA小鼠和C3H小鼠都(dōu)屬于野生色。如果A位點因突變喪失周期性表達特性而變成(chéng)持續表達，就(jiù)會(huì)導緻黑色素細胞隻合成(chéng)褐黑色素，攜帶小鼠的毛色將(jiāng)是單一的黃色或紅色，如Ay/a和Avy小鼠。如果A位點突變後(hòu)該基因不表達，就(jiù)無法通過(guò)競争性抑制aMSH與MC1R結合，導緻黑色素細胞僅合成(chéng)真黑色素，則小鼠的全身被毛爲黑色或棕色，如C57BL6和DBA2小鼠。這(zhè)裡(lǐ)Ay對(duì)A和a都(dōu)是顯性，A對(duì)a也是顯性。
 

 

　　129S1/SvImJ(上)和DBA2/J（下）（圖片來自Jax實驗室網站）
 

　　色素顆粒在黑色素細胞合成(chéng)後(hòu)，還(hái)要以囊泡運輸的形式運輸到毛囊的毛杆處才能(néng)發(fā)揮作用，這(zhè)是一個由胞内向(xiàng)胞外擴散（Dilution）的過(guò)程。小鼠的Myo5a基因（習慣上用大寫字母D表示）編碼的肌球蛋白參與了這(zhè)個囊泡運輸過(guò)程，如果該基因發(fā)生突變（以Myo5ad或d來表示），黑色素細胞合成(chéng)的色素顆粒向(xiàng)細胞外運輸的效率將(jiāng)下降，導緻小鼠的毛杆著(zhe)色變淺，如DBA1小鼠和DBA2小鼠。
 

 

C57BL/6與DBA2雜交F1代自交後(hòu)毛色分離
 

　　上述四個位點基本涵蓋了當下常用小鼠品系的主要毛色基因，可以用來區分和預測不同小鼠雜交後(hòu)F1代的毛色表型。如常用C57BL/6小鼠，其毛色基因型爲a/a,B/B,C/C,D/D，毛色表型爲深黑色；DBA2小鼠的毛色基因型爲a/a,b/b,C/C,d/d，毛色表型爲淺棕色。C57BL/6與DBA2雜交後(hòu)的F1代小鼠的基因型爲a/a,B/b,C/C,D/d，其毛色與C57BL/6一緻，爲深黑色。用這(zhè)些F1代自交得到的F2代情況就(jiù)比較複雜了，將(jiāng)有4種(zhǒng)毛色表型出現，如圖所示，讀者朋友們可以思考一下四種(zhǒng)毛色的成(chéng)因和毛色表型，并根據孟德爾遺傳法則來計算一下每一種(zhǒng)毛色表型所占比例？
 

　　參考文獻
 

　　1.       Current Challenges in Understanding the Story of Skin Pigmentation — Bridging the Morpho-Anatomical and Functional Aspects of Mammalian Melanocytes. http://dx.doi.org/10.5772/60714

　　2.       MC1R, Eumelanin and Pheomelanin: Their Role in Determining the Susceptibility to Skin Cancer. Photochemistry and Photobiology, 2015, 91: 188–200

　　3.       Shades of meaning: the pigment-type switching system as a tool for discovery. Pigment Cell Melanoma Res. 23; 485–495